費(fèi)氏弧菌發(fā)光桿菌基于疫苗的免疫療法在治療癌癥方面取得了長足的發(fā)展。然而，這類方法的抗癌效率卻由于腫瘤的免疫耐受效應(yīng)而變得十分有限。樹突狀細(xì)胞是天然免疫與后天免疫的橋梁，它對腫瘤免疫反應(yīng)的啟動(dòng)一級調(diào)節(jié)都具有重要的作用。不幸的是，在腫瘤微環(huán)境中DC往往缺乏成熟的條件，而且功能也不*，與之相隨的還有Treg細(xì)胞的增殖以及常規(guī)T細(xì)胞的抑制。這些現(xiàn)象zui終導(dǎo)致了腫瘤的免疫耐受以及免疫逃逸。因此，如何重新誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)DC在體內(nèi)的功能是提高腫瘤免疫療法效率的關(guān)鍵。
目前，TLR的一些配體物質(zhì)已經(jīng)被用于開發(fā)癌癥疫苗以及DC相關(guān)的癌癥免疫療法。具體來講，這些物質(zhì)能夠促進(jìn)DC的成熟進(jìn)而誘導(dǎo)下游T細(xì)胞的活化。然而，腫瘤相關(guān)DC的失活使得其對TLR配體物質(zhì)的感受能力下降，這造成了癌癥免疫療法的阻礙。因此，如何提高腫瘤相關(guān)DC對TLR配體物質(zhì)而靈敏度成為增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)的一大研究方向。
miRNA是一類短鏈的非編碼RNA，它們參與了基因的翻譯抑制以及mRNA的降解過程。以前的研究發(fā)現(xiàn)miRNA在代謝、細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞凋亡以及發(fā)育中具有重要的作用。miRNA的失調(diào)會(huì)引發(fā)多種機(jī)體的異常反應(yīng)，包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)發(fā)育疾病以及肝臟疾病。特別地，研究表明miR-148/152能夠通過調(diào)節(jié)鈣調(diào)素依賴蛋白激酶IIa的活性來抑制DC中TLR的信號(hào)傳遞。另外，DNA的甲基化對于DC的發(fā)育與功能也具有同樣重要的作用。
為了研究miRNA在調(diào)節(jié)DC響應(yīng)TLR信號(hào)中的作用，來自中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的Yifan Ma課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的《Journal of Immunology》雜志上。
首先，作者比較了普通DC與腫瘤相關(guān)DC中各類免疫因子的表達(dá)情況。結(jié)果顯示：腫瘤相關(guān)DC中CD86、MHCII、B7-H1等蛋白的表達(dá)水平都有明顯下降。與此相反，腫瘤相關(guān)DC中miR148a、miR148b以及miR152的表達(dá)量相比常規(guī)DC有明顯提高。
進(jìn)一步，費(fèi)氏弧菌發(fā)光桿菌發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)DC中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）的水平相比常規(guī)DC有60%的下降，而這一下降是由上述miRNA介導(dǎo)的基因表達(dá)抑制效應(yīng)導(dǎo)致的。DNMT1的下調(diào)導(dǎo)致CD83、MHCII、IFN-B以及IL-12等免疫因子表達(dá)水平的降低，而且導(dǎo)致DC在感受TLR-3信號(hào)時(shí)的反應(yīng)程度的下降。
zui后，作者人為地抑制了miR-148a的活性，并使用poly（I:C）對腫瘤相關(guān)DC進(jìn)行刺激。結(jié)果顯示，miRNA活性的抑制能夠使得DC對TLR配體刺激的靈敏度提高，并促進(jìn)DC的成熟以及免疫因子的釋放。
YSRIBIO328    CDGG-033320-03-100    三聚氰suan(氰尿suan)    100mg/L;100ml    CDGG-031954-10    DCAA Methyl Ester    5000mg/L;1ml
YSRIBIO329    CDGG-033319-03-100    三聚氰suan一酰胺    100mg/L;100ml    CDGG-031941-01    丁烯醛-DNPH    100mg/L;1ml
YSRIBIO330    CDGG-033285-10    苯腈膦    10mg/L;1ml    CDGG-031921-01    二lv喹啉suan    1000mg/L;1ml
YSRIBIO331    CDGG-033136-01    殺蟲脒    1000mg/L;1ml    CDGG-031919-02    氨基丙氟靈 標(biāo)準(zhǔn)品    1000mg/L于甲醇,1ml
YSRIBIO332    CDGG-032784-06    4-lv-3-硝基三氟甲苯    5000mg/L;1ml    CDGG-031918-03    多效唑 標(biāo)準(zhǔn)品    100mg/L于異辛烷,1ml
YSRIBIO333    CDGG-032776-06    矮壯素    100mg/L;1ml    CDGG-031917-01    氨磺樂靈    1000mg/L;5ml
費(fèi)氏弧菌發(fā)光桿菌